Der fischreiche See wurde zunächst am Ostufer besiedelt. Damals entstand auch eine frühgotische Kirche, deren Reste noch in der Pfarrkirche zu sehen sind. Deren Schutzheilige Katharina von Alexandrien war gerädert und gevierteilt worden, daher zeigt das Weißenseer Wappen ein Schwert mit einem Rad. 1486 ernannte Kurfürst Johann Cicero Thomas von Blankenfelde zum ersten Gutsherren des kleinen Dorfes, das bald darauf noch ein Rittergut erhielt. Mehrere Besetzungen im Dreißigjährigen Krieg, unter anderem durch die Schweden, dezimierten und vertrieben die Einwohner, so dass danach nur noch drei Familien am See lebten.
Allmählich wuchs die Bevölkerung wieder an. 1745 wurden die bis dahin mehrfach getrennten Güter von Carl Gottlob von Nüßler wieder zu einem Gut vereinigt. Aus diesem Gutsbezirk, der Landgemeinde Neu-Weißensee und dem Barnim-Dorf Weißensee, wurde 1905 die Gemeinde Weißensee gebildet. Bis dahin hatte Weißensee 1875 schon einen entfernteren gleichnamigen Bahnhof auf der 1872 Ringbahnlinie erhalten (heute: Greifswalder Straße). Die daran vorbeiführende Pferdebahnlinie vom Alexanderplatz nach Weißensee gilt als älteste erhaltene Straßenbahntraße Berlins. 1892 erhielt Weißensee eine Zweitlinie, beide Trassen wurden ab 1901 elektrifiziert. Pläne, Weißensee an das U-Bahn-Netz anzuschließen, wurden von 1929-35 nur bis zum Königstor (heute: Am Friedrichshain) realisiert - das rettete aber die Dorfkirche vor der Zerstörung.
Als erster wirtschaftlicher Impuls Weißensees gilt der 1817 patentierte Kartoffelschnaps-Brennapparat von Pistorius. Um 1900 entstanden als Vorläufer heutiger Gewerbehöfe die Ruthenbergschen Fabrikanlagen zwischen Langhans- und Lehderstraße. Zeugnisse industrieller Produkton sind auch die Schokofabrik Trumpf und die Askanierwerke. Ab 1913 bis ca. zum Ende der Stummfilmzeit wurden neben Babelsberg auch in Weißensee Filme gedreht. Die ehem. Filmstudios sind heute noch in der Liebermannstraße zu sehen. Es gab zahlreiche Kinos, allein um den Antonplatz herum sieben, von denen nur das Toni blieb. Sehr beliebt war das alte Delphi am Caligariplatz, der an den berühmtesten Film erinnert, der in Weißensee entstand.
Nach dem 2. Weltkrieg Teil des sowjetischen Sektors, erhielt Weißensee 1950 die offizielle Bezeichnung Berlin-Weißensee. 1986 wurde Hohenschönhausen als selbstständiger Bezirk ausgegliedert, dafür wurden Blankenburg, Heinersdorf und Karow eingegliedert. Mit der Bezirksreform von 2001 wurde Weißensee zum Ortsteil von Pankow.
